1846年布法罗大学创办之初，是一所私立医科学院，通过与附近医院密切的合作为布法罗和尼亚加拉瀑布附近社区的医生提供培训。学校第一任校长是后来的美国第十三任总统米勒德·菲尔莫尔。
学校在1891年兼并了尼亚加拉大学的法学院并于1909年开始在布法罗市区北界修建设施完备的校园(现南校区)。
1915年布法罗大学组建了人文科学学院，并且在这之后的几十年中，逐渐发展为一所拥有多个本科学院及研究生院的综合性大学。
1962年学校加入纽约州立大学系统。
1964年学校获得了布法罗以北阿默斯特镇的大片土地，在这里建立了第二个校区(现北校区)。
作为学校主要的教学与研究中心并将除医学院以外的大多数院系转移至此，北校区的各个院系在过去的50年中发展十分迅速。1989年学校受邀加入美国大学协会(AAU)。
UB是美国最早开设计算机科学专业的学校之一。建有各种图书馆11个，拥有先进的管理系统，藏书420万余册，缩微胶片约655万份，各类刊物3万6千余种所有图书馆设施均开放给公众使用。校区内所有图书馆除寒暑假及大型节日外均24小时通宵开放，图书馆所有员工每天在岗8小时并且提供24小时的网络实时咨询服务。图书馆还建设有校区内免费寄送预定书籍的服务，不用亲自到图书馆借阅即可在学生公寓或实验室等处拿到急需的书籍。
2013年美国第四十四任总统贝拉克·奥巴马来到布法罗大学进行了美国大学教育改革的演讲，并强调了UB这一纽约大学中的旗舰大学的卓越表现，赞誉了UB一直以来勇于承诺未来，培养高素质人才和不断取得全美优秀的学术成果，并以高性价比为优秀人才获得优质教育提供了极为广阔的机会。
布法罗大学现有13个学院共开设400多个专业，其中有超过100个本科专业、205个硕士专业、84个博士专业和10多个专业学位。学校在医学、工程学、法学、商学、规划学、建筑学等领域名列前茅。2014全美工程设计与制造大会就是在这所美丽的大学举行的。
